腫瘤疫苗的新亮點

最近在免疫治療領域中，大家熱衷于討論的一個話題是關于“美國斯坦福大學 Ronald Levy教授研究小組采用局部注射腫瘤疫苗成功消除多種小鼠腫瘤”的報道。這個實驗確實有很多創新性的亮點值得同行們細細地學習和討論。

亮點1

免疫檢查點OX40登場

第一個亮點是大家不太熟悉的免疫檢查點OX40閃亮登場。在全球為PD-1瘋狂時，這無疑為免疫治療開辟了一條新的道路。

這個“新球員”和PD-1很不相同。目前我們所知道的免疫檢查點不下十數個，大體上可以分為兩個群：“激活群”或“抑制群”。PD-1/PD-L1這一對檢查點就屬于“抑制群”，要提高免疫細胞活性，就必須阻斷這種抑制作用；而OX40卻相反，屬于“激活群”，要提高免疫細胞活性，就需要增強這種激活作用。很有意思的是，和PD-1阻斷劑一樣，OC40激活劑也是采用抗體結構。所以，抗體這種特殊的蛋白，如果設計得好，可以用來發揮完全不同的作用。

亮點2

采用非特異性免疫激活劑

這個疫苗除了采用OX40激活抗體之外，另一個重要的組分是采用了一種非特異性的先天免疫激活劑CpG。這是一類通常來自細菌DNA的單鏈脫氧核糖核苷酸，CpG是先天免疫系統識別外源性感染源的一個重要標準。免疫系統專門負責給細菌“刷臉”的一組蛋白中的TLR9專門識別這類“臉譜”，一旦發現就馬上激活免疫系統。雖然細菌感染和腫瘤相差很遠，但是有越來越多的證據表明，沒有天然免疫功能的激活，我們用以抗癌的獲得性免疫功能也不能很好地發揮作用。因此，在腫瘤疫苗的免疫治療中，這類非特異性激活劑往往是必不可少的“一道菜”。

亮點3

自發性腫瘤傾向小鼠模型

除了疫苗本身之外，另一個值得討論的是這個實驗中采用的動物模型。長期以來，新藥的臨床前研究都不可避免地需要動物模型實驗。一般來說，研究人員總可以成功地建立一些動物疾病模型用來測試新藥的作用。但是，建立腫瘤的動物模型相對比較困難，這是因為腫瘤的發生和治療都和免疫系統有關。如果簡單地把人的腫瘤細胞接種在小鼠身上，小鼠的免疫系統可以馬上將其清除。因此，通常的做法是把人的腫瘤接種在具有免疫缺陷的小鼠。

顯然，這種模型在腫瘤免疫治療中就行不通了，因為免疫治療研究需要有完整的免疫系統。目前已經有公司開發了“人源化”免疫治療動物模型，但這些模型依然局限于將個別靶點“人源化”，或短期內輸入人免疫細胞，如CAR-T。

類似疫苗這樣的“主動性免疫治療”需要有完整的、健康的免疫系統才能發揮作用，而要建立具有完整的人免疫系統的小鼠或其他動物的模型目前尚無可能。

在Levy教授的這個實驗中，研究人員采用的還是“鼠源性”的模型，也就是“老鼠免疫治療老鼠腫瘤”。但和其他同源老鼠模型(Syngeniec Mouse Model）不同的是，他們使用的并非“腫瘤接種”的小鼠，而是一種具有自發性腫瘤傾向的小鼠模型，非常接近人群（至少是部分人群）發生腫瘤的情況。因此，從這種老鼠模型上得到的結果，對于將來在人體上使用是一個很好的預測。唯一遺憾的是，老鼠的OX40和人的OX40的序列并不完全一樣，因此，雖然道理相通，但畢竟“鼠藥”不是“人藥”。

亮點4

全球首個抗癌單抗創始者

Ronald Levy 教授被稱為是免疫治療界的“大?！币稽c也不為過。不到40年前，年輕的Levy博士與實驗室的同事們采用個性化的抗B細胞淋巴瘤單抗并獲得臨床成功。這一成功開創了腫瘤單抗治療的時代。然而，研發和制備個性化單抗即使在生物醫藥科技高度發展的今天仍舊是一個難題，何況在單抗技術剛剛興起的上世紀80年代？Levy教授轉而參與了研究具有通用性的單抗，目光集中于一種在B細胞淋巴瘤表面表達的一種“腫瘤相關抗原”（TAA）CD20，并開展了抗CD20單抗的臨床試驗。這個最終在1997年被美國FDA批準上市的單抗，正是我們熟知的世界上首個抗癌單抗——利妥昔單抗（rituximab）。

除了驕人的學霸歷史和在淋巴瘤免疫治療中的成就，“70后”的Levy教授至今依然在斯坦福大學擔任教學任務，開展臨床試驗和定期到醫院看病。在斯坦福大學的網址上你還可以看到有著稀疏的灰白頭發和胡須的Levy教授親自操作冷藏細胞的照片。

“大?！蓖堑驼{的。

（來源：醫藥經濟報）

本文來源于網絡，版權歸作者所有，如有侵權請聯系網站客服。